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Sarcoidose

Sarcoidose

A sarcoidose é uma doença inflamatória que resulta em granulomas sem caseificação em um ou mais órgãos e tecidos; a etiologia é desconhecida. Os pulmões e o sistema linfático são afetados com mais frequência, mas a sarcoidose pode comprometer qualquer órgão.
Os sintomas pulmonares variam de nenhum a tosse, dispneia durante esforço e, raramente, insuficiência respiratória ou de outro órgão.
Primeiramente, de maneira geral, presume-se o diagnóstico pelo comprometimento pulmonar, confirmando-se por radiografia de tórax, biópsia e exclusão de outras causas de inflamação granulomatosa.
O tratamento de primeira linha é com corticoides. O prognóstico é excelente para a doença limitada, mas é ruim para a doença mais avançada.

A sarcoidose mais comumente afeta indivíduos na faixa etária de 20 a 40 anos, mas, eventualmente, acomete crianças e adultos mais velhos. É mais prevalente em mulheres. A incidência aumenta com o inverno e o início da primavera, por motivos desconhecidos.

Síndrome de Löfgren

A síndrome de Löfgren se manifesta como uma tríade de poliartrite aguda, eritema nodoso e adenopatia hilar. Ela frequentemente causa febre, mal-estar, uveíte e, às vezes, parotidite.

É mais comum entre mulheres . A síndrome de Löfgren muitas vezes é autolimitada. Os pacientes geralmente respondem aos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). A taxa de recidiva é baixa.

Síndrome de Heerfordt

A síndrome de Heerfordt (febre uveoparotídea) se manifesta como edema da glândula parótida (devido à infiltração por sarcoide), uveíte, febre crônica e, menos frequentemente, paralisia do nervo facial. A síndrome de Heerfordt pode ser autolimitada. O tratamento é o mesmo que para sarcoidose.

Síndrome de Blau

A síndrome de Blau é uma doença semelhante à sarcoidose herdada de forma autossômica dominante que se manifesta em crianças. Não se sabe se a síndrome de Blau surge pelo mesmo mecanismo que a sarcoidose diagnosticada em adultos. Na síndrome de Blau, crianças apresentam antes dos 4 anos artrite, erupções cutâneas e uveíte. A síndrome de Blau geralmente é auto limitada. Os sintomas costumam ser alivados com AINEs .

Etiologia

Admite-se que a sarcoidose decorra de resposta inflamatória a um antígeno ambiental em indivíduos geneticamente suscetíveis. Embora incerto, os deflagradores propostos incluem:

  • Mofo ou bolor e certas substâncias não identificadas presentes nos locais de trabalho com odores de mofo
  • Pesticidas
  • O tabagismo está inversamente correlacionado com sarcoidose.

Evidências que apoiam a susceptibilidade genética incluem:

  • Taxa mais alta de concordância da doença em gêmeos monozigóticos do que gêmeos dizigóticos
  • Maior prevalência de sarcoidose (cerca de 3,6 a 9,6%) entre os parentes de 1ª ou 2ª grau de pacientes que têm sarcoidose
  • Aumento de cinco vezes no risco relativo de desenvolver sarcoidose em irmãos de pacientes que têm sarcoidose
  • Identificação de vários genes HLA (human leukocyte antigen) e não HLA possivelmente associados à sarcoidose

Fisiopatologia

O antígeno desconhecido deflagra resposta imunitária mediada por célula, caracterizada pelo acúmulo de células T e macrófagos, liberação de citocinas e quimiocinas e organização de células responsivas em granulomas. Agrupamentos da doença em famílias e comunidades sugerem predisposição genética, exposições compartilhadas ou, com menos frequência, transmissão de pessoa a pessoa.

O resultado do processo inflamatório leva à formação de granulomas sem caseificação, a marca registrada da sarcoidose. Granulomas são coleções de células mononucleares e macrófagos, que se diferenciam em células epitelioides multinucleadas gigantes e são circundadas por linfócitos, plasmócitos, fibroblastos e colágeno.

Granulomas ocorrem mais comumente nos pulmões e linfonodos, mas podem envolver qualquer órgão e causar disfunção significativa. Os granulomas no pulmão distribuem-se ao longo dos vasos linfáticos, encontrados predominantemente nas regiões peribronquiolar, subpleural e perilobular.

Pode ocorrer hipercalcemia por causa da maior conversão da vitamina D na forma ativada por macrófagos ativados. Hipercalciúria pode estar presente, mesmo em pacientes com níveis séricos normais de cálcio sérico. Nefrolitíase e nefrocalcinose podem ocorrer, levando algumas vezes à doença renal crônica.

Sinais e sintomas

Os sinais e sintomas dependem do local e do grau de comprometimento e variam no decorrer do tempo, variando da remissão espontânea à doença crônica indolente. Assim, é necessária a reavaliação frequente para a identificação de novos sintomas em diferentes órgãos. Provavelmente, a maioria dos casos é assintomática e, por isso, evolui sem ser detectada. Ocorre doença pulmonar em > 90% dos pacientes adultos.

Os sinais e sintomas podem compreender dispneia, tosse, desconforto torácico e estertores crepitantes no exame físico. Também são comuns fadiga, mal-estar, fraqueza, anorexia, perda ponderal e febre baixa.

A sarcoidose pode se manifestar como febre de origem indeterminada. O comprometimento sistêmico causa vários sintomas, os quais variam em termos de raça, sexo e idade. Os negros têm maior probabilidade que os brancos de desenvolverem comprometimento de olhos, fígado, medula óssea, linfonodos periféricos e pele, diferentemente do eritema nodoso.

As mulheres têm maior probabilidade de desenvolver eritema nodoso e envolvimento dos olhos ou do sistema nervoso. Os pacientes do sexo masculino e os mais idosos têm maior probabilidade de ter hipercalcemia.

Manifestações da sarcoidose

Crianças com sarcoidose podem apresentar síndrome de Blau (artrite, exantema, uveíte) ou manifestações semelhantes às dos adultos. A sarcoidose pode ser confundida com artrite idiopática juvenil (artrite reumatoide juvenil) nessa faixa etária.

Diagnóstico

 

  • Exames de imagem do tórax
  • Biópsia
  • Exclusão de outras doenças granulomatosas

Com maior frequência, a sarcoidose é presumida quando se detecta por acidente a linfonodopatia hilar na radiografia de tórax. Adenopatia hilar bilateral é a anormalidade mais comum. Se houver suspeita de sarcoidose, radiografia de tórax deve ser o primeiro exame se ainda não tiver sido feito. A aparência radiográfica tende a predizer aproximadamente a probabilidade da remissão espontânea os pacientes com apenas comprometimento dos linfonodos torácicos. Contudo, o estadiamento da sarcoidose pela radiografia de tórax pode ser enganoso; por exemplo, a sarcoidose extrapulmonar, como a sarcoidose cardíaca ou neurológica, pode indicar um prognóstico reservado na ausência de comprometimento pulmonar. Além disso, os achados das radiografias de tórax não são bons preditores da função pulmonar, de modo que a aparência radiográfica do tórax pode não indicar com precisão a gravidade da sarcoidose pulmonar.

Radiografia de tórax normal (fase 0) não exclui o diagnóstico de sarcoidose, particularmente quando há suspeita de comprometimento cardíaco ou neurológico. TC de alta resolução é mais sensível para detectar linfadenopatia hilar e mediastinal e anormalidades parenquimais. Achados tomográficos nos estágios mais avançados (II a IV) incluem:

  • Espessamento dos feixes broncovasculares e das paredes brônquicas
  • Aspecto de contas dos septos interlobulares
  • Opacificação em vidro fosco
  • Nódulos parenquimatosos, cistos ou cavidades
  • Bronquiectasias por tração
Testes de imagem na sarcoidose
Quando a imagem sugere sarcoidose, confirmar o diagnóstico pela demonstração de granulomas sem caseificação na biópsia e exclusão de outras causas de doença granulomatosa. A síndrome de Löfgren não exige confirmação por biópsia.

A avaliação diagnóstica, portanto, requer:

  • Seleção do local da biópsia
  • Exclusão de outras causas de doença granulomatosa
  • Avaliação da gravidade e da extensão da doença para determinar se há indicação de tratamento

Exclusão de outros diagnósticos

A exclusão de outros diagnósticos é crucial, especialmente quando os sinais e sintomas da radiografia são mínimos, porque muitas outras doenças e processos podem causar inflamação granulomatosa. O tecido de biópsia deve ser submetido à cultura para fungos e micobactérias. Deve-se obter a história de exposição a antígenos ocupacionais (silicato, berílio), ambientais (feno mofado, pássaros e outros deflagradores antigênicos de pneumonite por hipersensibilidade) e infecções (tuberculose, coccidioidomicose, histoplasmose). Deve-se realizar o teste dérmico de tuberculina com derivado de proteína purificada (PPD, purified protein derivate) precocemente na avaliação, associado aos controles de anergia.

Avaliação da gravidade da doença

Avalia-se a gravidade de acordo com o envolvimento de órgãos, por exemplo, somente com envolvimento pulmonar:

  • Testes de função pulmonar

Os resultados dos testes de função pulmonar são frequentemente normais nos estágios iniciais, mas demonstram restrição e baixa difusão do monóxido de carbono (DLco) na doença avançada. Também ocorre obstrução do fluxo aéreo, podendo sugerir o comprometimento da mucosa brônquica. A oximetria de pulso é frequentemente normal quando medida em repouso, mas pode revelar dessaturação em pacientes durante o esforço com comprometimento mais extenso do pulmão.

Para a detecção rotineira de doença extrapulmonar, recomendam-se os seguintes exames de triagem:

  • ECG e ecocardiografia de 12 derivações
  • Exame oftalmológico com lâmpada de fenda
  • Exames de sangue de rotina para avaliar as funções renal e hepática
  • Níveis de cálcio sérico e excreção de cálcio na urina de 24 horas

Ressonância magnética (RM) com ou sem contraste com gadolínio, RM de crânio ou da coluna vertebral com ou sem gadolínio, cintigrafia óssea e eletroneuromiografia podem ser apropriadas para os pacientes com sintomas cardíacos, neurológicos ou reumáticos.

A PET scan parece ser o teste mais sensível para a detecção de sarcoidose óssea e outras sarcoidoses extrapulmonares. Não se recomenda rotineiramente TC com agente de contraste radiopaco, mas pode fornecer evidências de comprometimento hepático ou esplênico (p. ex., aumento de volume e lesões hipolucentes).

Os exames laboratoriais desempenham papel adjuvante no estabelecimento do diagnóstico e da extensão do comprometimento orgânico. O hemograma completo pode mostrar anemia, eosinofilia ou leucopenia. Deve-se medir o cálcio sérico para detectar hipercalcemia. Nitrogênio ureico sanguíneo, creatinina e exames de função hepática podem estar elevados nas sarcoidoses renal e hepática.

A proteína total pode estar elevada em decorrência de hipergamaglobulinemia. A elevação da taxa de sedimentação de eritrócitos (velocidade de hemossedimentação) é comum, mas inespecífica. Recomenda-se a avaliação do cálcio em espécime urinário coletado ao longo de 24 horas para excluir hipercalciúria, mesmo em pacientes com níveis normais de cálcio sérico.

A elevação dos níveis séricos de enzima conversora da angiotensina (ECA) também sugere sarcoidose, mas é inespecífica e esses níveis podem ser altos em pacientes com várias outras doenças (p. ex., hipertireoidismo, doença de Gaucher, silicose, doença micobacteriana, infecções fúngicas, pneumonite por hipersensibilidade, linfoma). No entanto, os níveis de enzima conversora da angiotensina (ECA) podem ser úteis para monitorar a adesão ao tratamento com corticoides. Os níveis da ECA diminuiem muito mesmo quando os pacientes tomam baixas doses de corticoides.

O lavado broncoalveolar (LBA) é usado para ajudar a excluir outras formas de doença pulmonar intersticial, caso o diagnóstico de sarcoidose ainda não esteja confirmado e para descartar infecção. Achados no lavado broncoalveolar variam consideravelmente, mas linfocitose (linfócitos > 10%) e/ou uma razão de CD4 +/CD8+> 3,5 na contagem diferencial das células do líquido do lavado sugerem o diagnóstico na vigência de contexto clínico apropriado. Entretanto, a ausência desses achados clínicos não exclui a sarcoidose.

A cintilografia de corpo inteiro com gálio substituiu em grande medida a PET. Se a cintigrafia com gálio de corpo inteiro está disponível, ela pode fornecer evidências fundamentais e úteis na ausência de confirmação tecidual. O aumento simétrico da captação dos linfonodos hilares e mediastinais (sinal de lambda) e das glândulas lacrimais, parótidas e salivares (sinal de panda) constitui padrão fortemente sugestivo de sarcoidose. O resultado negativo em pacientes que tomam prednisona não é confiável.

Prognóstico

Embora a remissão espontânea seja comum, a gravidade e as manifestações da doença são amplamente variáveis e muitos pacientes, em algum momento, exigem terapia com corticoides durante a evolução da doença. Dessa maneira, o monitoramento seriado para a verificação de evidências de recaída é imperativo.

Quase dois terços dos pacientes com sarcoidose acabam alcançando a remissão com poucas ou nenhuma sequela. Cerca de 50% dos pacientes que desenvolvem remissão espontânea o fazem dentro dos 3 primeiros anos após o diagnóstico; < 10% destes pacientes têm recaídas após 2 anos. Aqueles que não desenvolvem remissão dentro de 2 a 3 anos têm probabilidade de ter doença crônica.

Admite-se que a sarcoidose seja crônica em até 30% dos pacientes e 10 a 20% desenvolvem sequelas permanentes. A doença é fatal em 1 a 5% dos pacientes, tipicamente devido à insuficiência respiratória causada por fibrose pulmonar e, menos frequente, por causa de hemorragia pulmonar provocada por aspergiloma. Entretanto, no Japão, a miocardiopatia infiltrativa acarreta insuficiência cardíaca e arritmias, constituindo a causa mais comum de óbito.

O prognóstico é pior para os pacientes com sarcoidose extrapulmonar e para os negros. A remissão ocorre em 89% dos brancos e em 76% dos negros sem doença extratorácica e em 70% dos brancos e 46% dos negros com doença extratorácica.

Os sinais de bom prognóstico incluem:

  • Síndrome de Löfgren (tríade de poliartrite aguda, eritema nodoso e adenopatia hilar)

Os sinais de prognóstico reservado incluem:

  • Uveíte crônica
  • Lúpus pérnio
  • Hipercalcemia crônica
  • Neurossarcoidose
  • Envolvimento cardíaco
  • Comprometimento pulmonar extenso

Há pouca diferença na evolução a longo prazo entre os pacientes submetidos e os não submetidos ao tratamento e a recaída é comum ao término do tratamento.

Tratamento

  • AINEs
  • Corticoides
  • Ocasionalmente imunossupressores

Como a sarcoidose com frequência regride espontaneamente, os pacientes assintomáticos e aqueles com sintomas leves não necessitam de tratamento, embora devam ser monitorados para a identificação de sinais de deterioração. Esses pacientes podem ser seguidos com radiografias de tórax seriadas, testes de função pulmonar (incluindo a capacidade de difusão) e indicadores de envolvimento extratorácico (p. ex., exames rotineiros de função renal e hepática, exame oftalmológico anual com lâmpada de fenda). A frequência dos testes de acompanhamento é determinada pela gravidade da doença.

Pacientes que exigem tratamento independentemente do estágio incluem aqueles com:

  • Piora dos sintomas
  • Limitação da atividade
  • Função pulmonar deteriorada ou muito comprometida
  • Alterações radiográficas preocupantes (cavitação, fibrose, massas conglomeradas, sinais de hipertensão pulmonar)
  • Comprometimento do coração, do sistema nervoso, ou dos olhos
  • Insuficiência hepática ou renal
  • Hipercalcemia moderada a grave
  • Desfiguração da pele (lupus pernio) e doença articular

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são usados para tratar o desconforto musculoesquelético.

Imunossupressores

Imunossupressores são frequentemente mais eficazes nos casos refratários. Por exemplo, imunossupressores têm sido usados quando:

  • Os pacientes não toleram prednisona
  • A sarcoidose é refratária a doses moderadas a altas de prednisona

    Antes do acréscimo de outros imunossupressores, deve-se considerar as possíveis razões para a falta de melhora clínica, como não adesão, doença comórbida e fibrose em estágio terminal.

Outros imunossupressores incluem azatioprina, micofenolato de mofetila, ciclofosfamida, leflunomida, hidroxicloroquina e infliximabe.

A recidiva é comum após a interrupção de um imunossupressor.

Outras considerações de tratamento

Pacientes com bloqueio cardíaco ou arritmias ventriculares devido a comprometimento cardíaco devem usar um desfibrilador cardíaco implantável e um marca-passo, bem como tratamento farmacológico.

Nenhum fármaco disponível foi capaz de prevenir consistentemente a fibrose pulmonar.

O tratamento da hipertensão arterial pulmonar associada à sarcoidose é de suporte com diurese e oxigênio suplementar. Até o momento, a terapia com vasodilatadores pulmonares não foi benéfica.

O transplante de órgão é uma opção para pacientes com envolvimento pulmonar, cardíaco ou hepático em último estágio, embora a doença possa recidivar no órgão transplantado.

Referência sobre o tratamento

1. Vizza CD, Jansa P, Teal S, et al: Sildenafil dosed concomitantly with bosentan for adult pulmonary arterial hypertension in a randomized controlled trial. BMC Cardiovasc Disord17(1):239, 2017. doi: 10.1186/s12872-017-0674-3. Traduzido por Momento Saúde