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Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

O HIV-1 causa a maioria das infecções pelo HIV no mundo todo, mas o HIV-2 provoca a maioria dos casos em partes da África Ocidental. Em determinadas áreas da África Ocidental, ambos os microrganismos são prevalentes e pode infectar os pacientes. HIV-2 parece ser menos virulento do que o HIV-1.

O HIV-1 originou-se na África Central na primeira metade do século XX, quando um vírus intimamente relacionado com chimpanzés foi transmitido para o homem. A disseminação epidêmica no globo começou no final da década de 1970 e a aids foi reconhecida em 1981.

Estatística

A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima  que cerca de 36,9 milhões de pessoas, incluindo 1,8 milhão de crianças (< 15 anos), viviam com o HIV em todo o mundo;

Deste  total, cerca de 25,7 milhões vivem na África subsaariana. Cerca de 25% das pessoas que portam o HIV não foram diagnosticadas. Entre as pessoas que sabiam que estavam infectadas, 79% tinham acesso ao tratamento. Em 2017, cerca de 940.000 pessoas morreram de doenças relacionadas com a aids em todo o mundo (70% na África subsaariana), em comparação com 1,9 milhão em 2004 e 1,4 milhão em 2010. Em 2017, cerca de 1,8 milhão de pessoas, incluindo 180.000 crianças, foram infectadas pelo HIV recentemente, em comparação com 3,4 milhões de novas infecções em 1996.

A maioria das novas infecções (95%) ocorre nos países em desenvolvimento; mais da metade em mulheres na África subsaariana. Em muitos países da África subsaariana, a incidência de infecção pelo HIV está diminuindo acentuadamente em relação às taxas muito altas de uma década antes; no entanto, ainda existem lacunas importantes para atender a estratégia para acabar rapidamente com a epidemia de aids em 2030 da Organização Mundial da Saúde.

Nos Estados Unidos, em 2015, a estimativa era de que 1,1 milhão de pessoas com ≥ 13 anos de idade vivia com infecção pelo HIV; o HIV não foi diagnosticado em cerca de 15% dessas pessoas. No geral, o número de novos casos diminuiu em 19% de 2005 a 2014. Em 2016, foram diagnosticados 39.782 casos. Mais de dois terços (67% ou 26.570) das novas infecções ocorreram em homens gays e bissexuais. Entre homens gays e bissexuais, o número de novas infecções foi de 10.223 em homens negros/afro-americanos, 7.425 em homens hispânicos/latinos e 7.390 em homens brancos .

Atualmente, cerca de 920 mil pessoas vivem com HIV no Brasil. Dessas, 89% foram diagnosticadas, 77% fazem tratamento com antirretroviral e 94% das pessoas em tratamento não transmitem o HIV por via sexual por terem atingido carga viral indetectável.

Aids

A aids é definida como um ou mais dos seguintes:

  • Infecção por HIV que leva a qualquer uma de certas doenças
  • Contagem de CD4+ para T-linfócitos (células auxiliares) de < 200/mcL
  • Percentual de células CD4+ de ≤ 14%

As doenças definidoras da aids são:

  • Infecções oportunistas graves
  • Certos cânceres (p. eg., sarcoma de Kaposilinfoma não Hodgkin), nos quais há predisposição a defeitos de imunidade mediada por células
  • Disfunção neurológica

 

Transmissão

A transmissão do HIV requer contato com secreções fisiológicas  especificamente sangue, sêmen, secreção vaginal, leite materno, saliva ou lesões de pele e de mucosas  que contenham o vírus HIV livres ou células infectadas.

A transmissão é mais provável com os altos níveis de vírus que são típicos durante a infecção primária, mesmo quando essas infecções são assintomáticas. A transmissão por saliva ou gotículas produzidas por tosse ou espirros, embora possível, é extremamente improvável.

O HIV não é transmitido por contato casual não sexual que ocorra no trabalho, na escola, ou no domicílio.

Em geral, a transmissão é:

  • Sexual: transferência direta por meio de relações sexuais
  • Relacionada com agulhas ou instrumentos: compartilhamento de agulhas contaminadas com sangue ou exposição a instrumentos contaminados
  • Materna: parto ou aleitamento
  • Relacionada com hemo transfusão ou transplantes de órgãos

Transmissão sexual do HIV

Práticas sexuais como felação e cunilíngua parecem ter risco relativamente baixo, mas não são absolutamente seguras . O risco não aumenta significativamente se o sêmen ou as secreções vaginais forem ingeridos. Contudo, feridas abertas na boca podem aumentar o risco.

As práticas sexuais mais arriscadas são aquelas que produzem trauma na mucosa, tipicamente o ato sexual. A relação sexual anal é a de maior risco. A inflamação da mucosa facilita a transmissão do HIV; as doenças sexualmente transmissíveis, como gonorreia, infecção por clamídia, tricomoníase e, principalmente, aquelas que produzem ulceração (p. ex., cancroide, herpes, sífilis), aumentam o risco várias vezes.

Outras práticas que causam trauma na mucosa incluem fisting (inserir a maior parte ou toda a mão no reto ou na vagina) e uso de brinquedos sexuais. Quando usadas durante a relação sexual com um parceiro infectado pelo HIV e/ou com múltiplos parceiros sexuais concomitantes, essas práticas aumentam o risco de transmissão do HIV.

Em heterossexuais, o risco estimado por ato sexual é cerca de 1/1.000; mas o risco é maior em:

  • Estágios precoces e avançados da infecção pelo HIV quando as concentrações de HIV no plasma e nas secreções genitais são mais elevadas
  • Pessoas mais jovens
  • Pessoas com doenças genitais ulceradas

A circuncisão parece reduzir o risco de infecção pelo HIV em homens em cerca de 50% por meio da remoção da mucosa peniana (parte inferior do prepúcio), que é mais susceptível a infecções pelo HIV do que o epitélio escamoso queratinizado, estratificado, que recobre o resto do pênis.

Evidências recentes mostram que pessoas infectadas pelo HIV nas quais a terapia antirretroviral reduziu a carga viral abaixo do nível atualmente detectável (vírus suprimido) não transmitem sexualmente o vírus a seus parceiros. Vírus indetectável é igual a vírus intransmissível.

Transmissão relacionada com agulhas e instrumentos

O risco de transmissão do HIV após a penetração na pele de um instrumento médico contaminado com sangue infectado é de cerca de 1/300, em média, sem profilaxia antirretroviral pós-exposição. Profilaxia imediata provavelmente reduz o risco de < 1/1.500.

Muito maior o risco parece ser  se a lesão for profunda ou o sangue estiver inoculado (p. ex., com agulha oca contaminada). O risco também aumenta com agulhas com luz e nas punções das artérias e veias em comparação às agulhas rombas ou outros objetos penetrantes recobertos de sangue, pelo maior volume de sangue que pode ser transferido. Assim, compartilhar agulhas que penetraram na veia de outros usuários de drogas injetáveis é uma atividade de risco muito alto.

Também há risco de transmissão de pessoas contaminadas na equipe médica, que tomam precauções apropriadas com relação a pacientes não infectados, não está claro, mas parece ser mínimo. Na década de 1980, um dentista transmitiu HIV para  6 de seus pacientes por meios desconhecidos. Contudo, investigações extensas de pacientes tratados por outros médicos infectados pelo HIV incluindo cirurgiões, identificaram outros poucos casos.

Transmissão materna

O HIV pode ser transmitido da mãe para o filho:

  • Por via transplacentária
  • Por via perinatal
  • Pelo leite materno

Sem tratamento, o risco de transmissão ao nascimento é cerca de 25 a 35%.

O vírus é excretado no leite materno, e o aleitamento pelas mães infectadas com HIV não tratadas pode transmiti-lo para cerca de 10 a 15% dos lactentes que anteriormente escaparam da infecção.

Pode-se reduzir significativamente a transmissão tratando as mães positivas para HIV com antirretrovirais durante a gestação, o trabalho de parto e o aleitamento (no Brasil, o Ministério da Saúde não recomenda que mães soropositivas para HIV amamentem).

Cesariana e tratamento do lactente por várias semanas após o nascimento também reduzem o risco.

Como muitas gestantes positivas para HIV são tratadas ou tomam fármacos profiláticos, a incidência da aids em crianças está diminuindo em muitos países.

Transmissão relacionada com transfusões e transplantes

O rastreamento dos doadores de sangue com testes tanto para anticorpos contra o HIV como para o RNA do HIV minimizaram o risco de transmissão por meio de transfusões.

O risco atual de transmissão do HIV por hemotransfusão é provavelmente < 1/2.000.000 por unidade transfundida. Mas em muitos países em desenvolvimento, onde o sangue e os hemoderivados não são monitorados para o HIV o risco de infecção por HIV via transfusão permanece alto.

Raramente, o HIV foi transmitido por transplante de órgãos de doadores soropositivos. A infecção ocorreu em transplantados de rim, fígado, coração, pâncreas, osso, pele todos os quais contêm sangue mas a triagem para HIV reduziu significativamente o risco de transmissão.

A transmissão do HIV é ainda mais improvável com o transplante de córnea, osso liofilizado e tratado com etanol, osso congelado fresco sem medula, tendão ou fáscia liofilizada ou dura-máter irradiada ou liofilizada.

 

Epidemiologia

O HIV se dissemina em 2 padrões epidemiologicamente distintos:

  • Intercurso homossexual masculino ou contato com sangue contaminado (p. ex., usuários de drogas injetáveis que compartilham agulhas e, antes da triagem de doadores, receptores de transfusão)
  • Intercurso heterossexual (afetando homens e quase proporcionalmente mulheres)

Na maioria dos países, ocorrem os dois padrões, mas o primeiro padrão predomina nos países desenvolvidos; o segundo padrão predomina na África, América do Sul e sul da Ásia.

Em áreas onde a transmissão heterossexual é dominante, a infecção pelo HIV segue as rotas comerciais, de transporte e de migração econômica para cidades, disseminando-se secundariamente para áreas rurais. Na África, em particular no sul, a epidemia de HIV mata milhões de adultos jovens, deixando milhões de órfãos.

Muitas infecções oportunistas que complicam o HIV são reativações de infecções latentes. Assim, fatores epidemiológicos que determinam a probabilidade de patógenos latentes influenciam também o risco de infecções oportunistas específicas.

Em muitos países em desenvolvimento, o predomínio de tuberculose e toxoplasmose latentes na população geralmente é mais alto do que nos países desenvolvidos. Aumentos dramáticos na tuberculose e encefalite por toxoplasmose reativadas acompanharam a epidemia de imunossupressão induzida pelo HIV nesses países.

A infecção pelo herpes-vírus humano tipo 8, que causa o sarcoma de Kaposi, é comum em homens homossexuais e bissexuais, mas incomum em outros pacientes com HIV.

Fisiopatologia

Ciclo de vida simplificado do HIV

O HIV acopla-se e penetra nas células T do hospedeiro, a seguir libera RNA do HIV e enzimas para o interior da célula do hospedeiro. A transcriptase reversa do HIV transcreve o RNA viral em DNA proviral.

O DNA proviral penetra no núcleo da célula do hospedeiro e a integrase do HIV facilita sua integração do DNA proviral para o interior do DNA do hospedeiro. Em seguida, a célula do hospedeiro produz RNA e proteínas de HIV. As proteínas do HIV são agregadas aos vírions e enviadas para a superfície da célula. A protease do HIV cliva as proteínas virais, convertendo o vírion imaturo em maduro, o vírion infeccioso.

Ciclo de vida simplificado do HIV

Linfócitos CD4+ infectados produzem > 98% dos vírions HIV plasmáticos. Uma parcela de linfócitos CD4+ infectados constitui um reservatório de HIV que pode ser reativado (p. ex., se o tratamento antiviral for suspenso).

Vírus possuem uma meia-vida plasmática de cerca de 6 horas. Em infecções moderadas a graves pelo HIV cerca de 108 a 109 vírions são criados e destruídos diariamente. Com essa alta replicação viral, a alta frequência de erros de transcrição por transcriptase reversa de HIV resulta em muitas mutações, aumentando a chance de desenvolvimento de cepas resistentes à imunidade do hospedeiro e aos fármacos.

Progressão da doença

Durante as primeiras semanas da infecção primária, há respostas imunitárias celulares e humorais:

  • Humoral: anticorpos contra o HIV são mensuráveis em poucas semanas após a infecção primária; contudo, os anticorpos não conseguem controlar completamente a infecção pelo HIV porque as formas mutantes de HIV geradas não podem ser controladas pelos anticorpos anti-HIV atuais do paciente.
  • Celular: a imunidade mediada por células é um meio mais importante de controlar os níveis elevados da viremia (geralmente mais de 106 cópias/mL) inicialmente. Mas a rápida mutação dos antígenos virais que são alvo da citotoxicidade mediada pelos linfócitos subverte o controle do HIV em todos, exceto em um pequeno percentual de pacientes.

Níveis de vírus de HIV no plasma, expressos como números de cópias/mL do RNA do HIV, estabilizam-se após cerca de 6 meses em um nível (ponto crítico) que varia amplamente entre os pacientes, mas com média de 30.000 a 100.000/mL (4,2 a 5 log10/mL). Quanto maior esse ponto crítico, mais rápida a queda de CD4+ para níveis que prejudiquem intensamente a imunidade (< 200/mcL) e resultem nas infecções oportunistas e nas neoplasias definidoras de aids.

O risco e a gravidade de infecções oportunistas, aids e cânceres relacionados com a aids são determinados por 2 fatores:

  • Contagem de linfócitos CD4+
  • Exposição a patógenos potencialmente oportunistas

O risco de infecções oportunistas específicas aumenta abaixo do limiar da contagem de CD4 de 200/mcL para algumas infecções e de 50/mcL para outras, como no seguinte:

  • Contagem de CD4 < 200/mcL: maior risco de pneumonia , encefalite toxoplasmática emeningite criptocócica
  • Contagem de CD4 < 50/mcL: maior risco de infecção por citomegalovírus (CMV) e complexo Mycobacterium avium (MAC)

Para cada aumento 3 vezes maior (0,5 log10) no RNA de HIV plasmático em pacientes não tratados, o risco de progressão para aids ou morte nos próximos 2 ou 3 anos aumenta em cerca de 50%.

Sem tratamento, o risco de progressão da infecção pelo HIV para aids é de cerca de 1 a 2% ao ano nos primeiros 2 a 3 anos de infecção e de cerca de 5 a 6% ao ano nos anos seguintes. Com o tempo, quase invariavelmente a infecção evolui para aids em pacientes não tratados.

Sinais e sintomas

Infecção inicial pelo HIV

Inicialmente, a infecção primária pelo HIV pode ser assintomática ou causar sintomas inespecíficos transitórios (síndrome retroviral aguda).

Candidíase oral (mucosa labial)
Candidíase oral (mucosa labial)
Candidíase oral (língua)
Candidíase oral (língua)

A síndrome retroviral aguda começa, em geral, em 1 a 4 semanas de infecção e dura 3 a 14 dias. Os sinais e sintomas muitas vezes são confundidos com mononucleose infecciosa ou síndromes virais benignas inespecíficas e podem apresentar febre, mal-estar, fadiga, vários tipos de dermatite, faringite, artralgia, linfadenopatia generalizada e meningite séptica.

Após o desaparecimento dos primeiros sintomas, muitos pacientes, mesmo sem tratamento, não apresentam sintomas, ou somente sintomas discretos, intermitentes e inespecíficos, por um período de tempo muito variável (2 a 15 anos).

Os sintomas durante esse período relativamente assintomático refletem tanto efeitos diretos do HIV quanto infecções oportunistas. Os mais comuns são os seguintes:

  • Linfadenopatia
  • Placas brancas na orofaringe (candidíase oral)
  • Herpes-zóster
  • Diarreia
  • Fadiga
  • Febre com sudorese intermitente

Citopenias assintomáticas, leves a moderadas (p. ex., leucopenia, anemia, trombocitopenia), também são comuns. Alguns pacientes apresentam consumpção progressiva (que pode estar relacionada com anorexia e aumento do catabolismo decorrente das infecções) e febre baixa ou diarreia.

Piora da infecção pelo HIV

Quando a contagem de CD4 cai para < 200/mcL, os sintomas inespecíficos podem se agravar e uma sucessão de doenças definidoras da aids .

Bartonelose disseminada na infecção pelo HIV
Bartonelose disseminada na infecção pelo HIV

Avaliação pode detectar infecções que normalmente não ocorrem na população em geral, como:

  • Infecções disseminadas por micobactérias
  • Outras infecções fúngicas

Infecções que também ocorrem na população em geral, mas que sugerem aids se sua gravidade for incomum ou têm recorrência frequente, são:

Leucoplasia pilosa oral
Leucoplasia pilosa oral
Imagens do sarcoma de Kaposi

Diagnóstico

 

  • Teste anti-HIV
  • Métodos de amplificação do ácido nucleico para determinar o nível de RNA de HIV (carga viral)

Suspeita-se de infecção pelo HIV em pacientes com adenopatia generalizada, persistente e inexplicada ou com qualquer das doenças definidoras da aids . Também se pode suspeitar do vírus em pacientes de alto risco com sintomas que poderiam representar infecção primária aguda.

Exames diagnósticos

A detecção de anticorpos contra o HIV é sensível e específica, exceto durante as primeiras semanas após a infecção. Atualmente, recomenda-se imunoensaio de combinação de 4ª geração que detecta anticorpos tanto ao HIV-1 como ao HIV-2, assim como o antígeno p24 do HIV (a p24 é uma proteína estrutural do vírus).

A versão laboratorial é provavelmente preferível àquela no ponto de cuidados para diagnosticar infecção precoce, mas ambas podem ser feitas rapidamente (em 30 minutos). Se o resultado do teste é positivo, fazem-se ensaio para diferenciar HIV-1 e HIV-2 e teste de RNA do HIV.

Novos testes nos locais de atendimento utilizando sangue ou saliva (p. ex., aglutinação de partículas, imunoconcentração, imunocromatografia) podem ser realizados rapidamente (em 15 minutos) e de forma simples, permitindo o teste em várias situações e a notificação imediata aos pacientes.

Resultados positivos desses testes rápidos devem ser confirmados por exames de sangue convencionais (p. ex., ELISA com ou sem Western blot) em países desenvolvidos e repetição com um ou mais outros testes rápidos nos países em desenvolvimento. Testes negativos não precisam ser confirmados.

Caso se suspeite de infecção pelo HIV apesar de testes negativos para anticorpos (p. ex., durante as primeiras semanas após a infecção), o nível plasmático do RNA do HIV pode ser medido. Os métodos de amplificação de ácido nucleico utilizados são altamente sensíveis e específicos. Ensaios par RNA do HIV requerem tecnologia avançada, como transcriptase reversa de PCR (RT-PCR), que é sensível para níveis extremamente baixos de RNA do HIV. Dosar antígenos p24 do HIV por ELISA é menos sensível e específico do que detectar diretamente o RNA do HIV no sangue.

Monitoramento

Quando o HIV é diagnosticado, deve-se determinar:

  • Contagem de linfócitos CD4+
  • Níveis plasmáticos do RNA do HIV

Ambos são úteis para determinar o prognóstico e monitorar o tratamento.

A contagem de CD4 é calculada como produto de:

  • Leucograma (p. ex., 4000 células/mcL)
  • Porcentagem de linfócitos entre os leucócitos (p. ex., 30%)
  • Porcentagem de linfócitos que possuem o marcador CD4+ (p. ex., 20%)

Utilizando os números acima, a contagem de células CD4 (4.000 x 0,3 x 0,2) é 240 células/mL, ou cerca de 1/3 da contagem de CD4 normal em adultos, que é cerca de 750 ± 250/mcL.

Pode-se determinar o genótipo inicial do HIV usando uma amostra de sangue; a disponibilidade desse teste varia em cada região. Usa-se genotipagem do HIV para identificar mutações conhecidas por causarem resistência a certos antirretrovirais e para ajudar a selecionar um esquema farmacológico que pode ser eficaz para um paciente específico com infecção pelo HIV.

 

Doenças relacionadas com o HIV

O diagnóstico de várias infecções oportunistas, tumores e outras síndromes que ocorrem em pacientes infectados pelo HIV é discutido em outra parte deste Manual. Muitos possuem aspectos únicos à infecção por HIV.

Anormalidades hematológicas (p. ex., citopenias, linfomas, cânceres) são comuns e aspiração e biópsia podem ser úteis para avaliar algumas síndromes. Igualmente, podem auxiliar no diagnóstico de infecções disseminadas provocadas por MAC, M. tuberculosis, Cryptococcus, Histoplasma, parvovírus humano B19, P. jirovecii e Leishmania.

A maioria dos pacientes apresenta medula normocelular ou hipercelular, apesar da citopenia periférica, refletindo destruição periférica. Em geral, as reservas de ferro permanecem normais ou aumentadas, refletindo anemia de doença crônica (um defeito na reutilização de ferro). Plasmocitose leve à moderada, agregados linfoides, aumento no número de histiócitos e alterações displásicas nas células hematopoiéticas são comuns.

A diferenciação das síndromes neurológicas associadas ao HIV se faz por punção lombar com análise do líquor e TC ou RM contrastada.

Triagem de HIV

Deve-se oferecer testes de triagem para anticorpos ou a combinação mais recente de testes de antígeno/anticorpos rotineiramente para adultos e adolescentes, sobretudo gestantes, independentemente de seus riscos percebidos. Para indivíduos em maior risco, em especial aqueles sexualmente ativos, com múltiplos parceiros, que não praticam sexo seguro, o teste deve ser repetido cada 6 a 12 meses. Esse teste é confidencial e disponibilizado, geralmente gratuitamente, em muitas instituições públicas e privadas ao redor do mundo.

 

Tratamento

 

  • Combinações de antirretrovirais [terapia antirretroviral (TARV), às vezes chamada TARV altamente ativa (HAART) ou TARV combinada (TARVc)
  • Quimioprofilaxia para infecções oportunistas em pacientes de alto risco

 

Como as complicações relacionadas com a doença podem ocorrer em pacientes não tratados com contagens de CD4 elevadas e como antirretrovirais menos tóxicos foram desenvolvidos, o TARV é agora recomendado para quase todos os pacientes.

Os benefícios da TARV superam os riscos em todos os grupos de pacientes e cenários que foram cuidadosamente estudados.  O risco de eventos relacionados com aids (p. ex., TB, sarcoma de Kaposi, linfomas malignos) e eventos não relacionados com aids (p. ex., câncer não associado à aids e doença cardiovascular) foi menor no grupo de início imediato .

Alguns excepcionais pacientes podem controlar a infecção pelo HIV sem tratamento; eles mantêm contagens normais de CD4 e níveis sanguíneos do HIV muito baixos (aqueles sem progressão da doença a longo prazo) ou contagem normal de CD4 e níveis sanguíneos indetectáveis do HIV (controladores de elite) Esses pacientes podem não exigir TARV, mas estudos para determinar se tratá-los é útil não foram feitos e seriam difíceis porque há poucos desses pacientes e eles provavelmente continuam bem sem tomar TARV por longos períodos.

 

Referência sobre o tratamento

 

1. INSIGHT START Study Group, Lundgren JD, Babiker AG, et al: Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection. N Engl J Med 373 (9):795–807, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1506816.Traduzido por Momento Saúde