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Leucemia linfocítica crônica (LLC)

Leucemia linfocítica crônica (LLC)

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é caracterizada pelo acúmulo progressivo de linfócitos B malignos fenotipicamente maduros. Os locais primários da doença incluem sangue periférico, medula óssea, baço e linfonodos.
Os sinais e sintomas podem estar ausentes ou podem incluir linfadenopatia, esplenomegalia, hepatomegalia, febre sudorese noturna, perda ponderal não intencional e saciedade precoce.
O diagnóstico é por citometria de fluxo e imunofenotipagem do sangue periférico. O tratamento é adiado até que os sintomas se desenvolvam e geralmente envolve quimioterapia e imunoterapia. Mas os tratamentos estão evoluindo e os esquemas de primeira linha podem incluir agentes direcionados como inibidores da tirosina quinase de Bruton (Btk) e Bcl-2, com ou sem quimioterapia.

A leucemia linfocítica crônica é o tipo mais comum de leucemia no mundo ocidental. O risco médio ao longo da vida de LLC em ambos os sexos é cerca de 0,57% (1 em 175 brasileiros).

Embora a causa da LLC seja desconhecida, alguns casos parecem ter um componente hereditário. A LLC é rara no Japão e na China, e a incidência não parece aumentar entre os japoneses expatriados nos Estados Unidos, sugerindo a importância dos fatores genéticos. A LLC é mais comum entre descendentes de judeus do leste europeu.

Fisiopatologia

Na leucemia linfocítica crônica, os linfócitos B CD5+ sofrem transformação maligna. Os linfócitos B são continuamente ativados pela aquisição de mutações que levam à linfocitose de linfócitos B monoclonais (LBM).

O acúmulo adicional de anomalias genéticas e subsequente transformação oncogênica dos linfócitos B monoclonais levam à LLC. Os linfócitos inicialmente se acumulam na medula óssea e então se disseminam para os linfonodos e outros tecidos linfoides, com o tempo induzindo à esplenomegalia, hepatomegalia e sintomas sistêmicos como fadiga, febre, sudorese noturna, saciedade precoce e perda ponderal não intencional.

Com o progresso da doença, a hematopoese anormal resulta em anemia, neutropenia, trombocitopenia e diminuição da produção de imunoglobulina. A hipogamaglobulinemia pode se desenvolver em até dois terços dos pacientes, aumentando o risco de complicações infecciosas. Os pacientes têm maior suscetibilidade a anemias hemolíticas autoimunes (com um teste de antiglobulina direto positivo) e trombocitopenia autoimune.

A LLC pode evoluir para leucemia prolinfocítica de linfócitos B e pode se transformar em linfoma não Hodgkin de grau mais alto. Cerca de 2 a 10% dos casos de LLC se transformam em linfoma difuso de grandes células B (chamado de transformação de Richter).

Sinais e sintomas

Os pacientes são geralmente assintomáticos a princípio, com início insidioso de sintomas não específicos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre e/o suores noturnos), que podem requerer a avaliação.

Mais de 50% dos pacientes apresentam linfadenopatia. A linfadenopatia pode ser localizada (com linfonodos cervicais e supraclaviculares sendo os mais comumente envolvidos) ou generalizada. Esplenomegalia e hepatomegalia são menos comuns do que linfadenopatia. O envolvimento da pele (leucemia cutânea) é raro.

Diagnóstico

  • Hemograma completo e esfregaço periférico
  • Citometria de fluxo do sangue periférico
  • Imunofenotipagem

A primeira suspeita de leucemia linfocítica crônica ocorre quando se encontra uma linfocitose periférica absoluta de > 5000/mcL.

A Citometria de fluxo do sangue periférico pode confirmar a clonalidade dos linfócitos B circulantes. Os linfócitos circulantes devem expressar cadeias leves de CD5, CD19, CD20, CD23 e kappa ou lambda. Diagnosticam-se os pacientes com linfocitose B monoclonal em caso de contagem absoluta de linfócitos < 5000/mcL, mas com evidências de clonalidade.

Cerca de 1 a 2% dos casos de linfocitose B monoclonal evoluem para LLC a cada ano . Aspirado e biópsia da medula óssea não são necessários para o diagnóstico da LLC. Mas se feitos, a medula óssea frequentemente demonstra > 30% de linfócitos.

Outros achados no diagnóstico podem incluir hipogamaglobulinemia (< 15% dos casos) e desidrogenase láctica (DHL) elevada, níveis elevados de ácido úrico, enzimas hepáticas e, raramente, hipercalcemia. Exames citogenéticos e moleculares realizados com sangue periférico no momento do diagnóstico ajudam a determinar o prognóstico.

A classificação usa os sistemas de estadiamento de Rai ou Binet. Nenhum dos sistemas prediz efetivamente a progressão precoce da doença. Não se recomendam exames de imagem de rotina para o estadiamento inicial.

 

Prognóstico

O histórico natural da leucemia linfocítica crônica é altamente variável. A sobrevida varia de 2 a 20 anos, com uma taxa média de 10 anos. Pacientes no estagio 0 a II de Rai podem sobreviver por 5 a 20 anos sem tratamento.

Outras características prognósticas da LCC incluem:

  • Tempo de duplicação de linfócitos
  • Anomalias genéticas específicas

O tempo de duplicação de linfócitos é o número de meses que leva para a contagem absoluta de linfócitos duplicar. Pacientes não tratados com tempo de duplicação de linfócitos < 12 meses têm um curso clínico mais agressivo.

Anomalias citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q). Outras características prognósticas adversas incluem um gene da região variável da cadeia pesada de imunoglobulina não mutado, presença de CD38 na citometria de fluxo e expressão de ZAP-70.

Tratamento

  • Quimioimunoterapia, terapia direcionada e, às vezes, radioterapia
  • Cuidados de suporte

Considera-se leucemia linfocítica crônica incurável de acordo com o padrão atual de tratamento; o tratamento visa melhorar os sintomas. Portanto, adia-se o tratamento até que os pacientes tenham um dos seguintes:

  • Sintomas atribuídos à LLC
  • Linfocitose progressiva com aumento de ≥ 50% ao longo de um período de 2 meses
  • Tempo de duplicação de linfócitos inferior a 6 meses

Os sinais e sintomas que indicam tratamento imediato em pacientes com LLC são:

  • Sinais e sintomas constitucionais (febre, sudorese noturna, fadiga extrema e perda ponderal)
  • Hepatomegalia significativa, esplenomegalia ou linfadenopatia
  • Infecções recorrentes
  • Anemia e/ou trombocitopenia sintomática.
As opções para o tratamento direcionado à doença incluem:
  • Quimioimunoterapia
  • Terapia direcionada
  • Radioterapia

Tratamento de suporte:

  • A transfusão de papa de hemácias para anemia.
  • Transfusões de plaquetas para sangramento associado com trombocitopenia
  • Antimicrobianos para infecções bacterianas, fúngicas ou virais

Como a neutropenia e a hipogamaglobulinemia limitam a morte bacteriana, a terapia com antibióticos deve ser bactericida. Deve-se considerar infusões de gamaglobulina para o tratamento de paciente com hipogamaglobulinemia e infecções refratárias ou para profilaxia quando  2 infecções graves ocorrerem em até 6 meses.

Terapia inicial

A quimioimunoterapia visa:

  • Aliviar os sintomas
  • Induzir remissões duráveis
  • Prolongar a sobrevida

Não existe um regime padrão de quimioimunoterapia. A seleção da terapia inicial depende das características do paciente, características específicas da doença como presença de del (17p) e objetivos abrangentes da terapia.

Análogos da purina (p. ex., fludarabina), bem como agentes alquilantes (bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida) foram utilizados em combinação com um anticorpo monoclonal anti-CD20, o rituximabe. Pacientes não tratados que são capazes de tolerar a quimioterapia costumam receber a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe. Como alternativa, os pacientes idosos não tratados em geral recebem bendamustina e rituximabe, porque esse regime é mais fácil de tolerar .

A LLC com del (17p) é frequentemente refratária à quimioimunoterapia, mas o ibrutinibe demonstrou melhorar o desfecho. O ibrutinibe é um novo inibidor oral da tirosina quinase de Bruton (Btk), uma enzima essencial para a ativação de várias vias que aumentam a sobrevida das células na LLC. Estudos comparando o ibrutinibe em regime de monoterapia com o ibrutinibe associado à quimioimunoterapia estão em andamento.

Em pacientes idosos com doenças comórbidas, adiciona-se obinutuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20, ao clorambucil. O alvo do obinutuzumabe é a mesma proteína de superfície das células da LLC que o rituximabe. Descobriu-se recentemente que obinutuzumabe mais clorambucil é superior ao rituximabe mais clorambucil para prolongar a sobrevida livre de progressão da doença e alcançar uma resposta completa .

 

LLC recidivada ou refratária

Deve-se confirmar a LLC recidivada ou refratária histologicamente antes de reiniciar o tratamento. Deve-se excluir especificamente a transformação em linfoma de grandes células (transformação de Richter). Monitoram-se atentamente os pacientes assintomáticos com LLC recorrente a procura de sintomas que justifiquem tratamento.

Os fatores que influenciam a escolha do tratamento na recidiva incluem:

 

  • Terapia inicial utilizada
  • Duração inicial da resposta

O ibrutinibe (um inibidor de Btk) pode melhorar a taxa de resposta e a sobrevida livre de progressão na LLC recidivada ou refratária. O ibrutinibe é mantido até que desenvolva-se toxicidade ou a doença progrida. Outras terapias alvo eficazes para a LLC recidivada incluíam idelalisibe [um inibidor oral da fosfoinositida 3′-quinase (PI3K) delta] e venetoclax (um inibidor oral de Bcl-2). Pode-se usar venetoclax em pacientes com del (17p) que receberam pelo menos uma terapia anterior.

A monoterapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe) pode aliviar transitoriamente os sintomas.

Considerar o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para os pacientes que são aptos.

Radioterapia

Pode-se administrar irradiação paliativa a áreas de linfadenopatia ou para envolvimento do fígado e baço que não responde à quimioterapia. A irradiação total do corpo em doses pequenas é às vezes bem-sucedida para melhor temporariamente os sintomas.

Referências sobre o tratamento

 

1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabinecyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.

 

2. Goede V, Fischer K, Busch R, et al: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. New Engl J Med 370:1101–1111, 2014.

Traduzido por Momento Saúde