Síndromes de deficiência poliglandular

As síndromes de deficiência poliglandular caracterizam-se pela função subnormal concomitante de várias glândulas endócrinas pelo mesmo motivo. A etiologia costuma ser autoimune. A categorização depende da combinação de deficiências e pertencem a 1 de 3 tipos. O diagnóstico requer medidas das concentrações hormonais e de autoanticorpos contra as glândulas afetadas. O tratamento é feito com reposição dos hormônios ausentes ou deficientes e, algumas vezes, o uso de imunossupressores.

A etiologia é mais frequentemente autoimune. Os fatores de risco de desenvolvimento de autoimunidade incluem:

Fatores genéticos

Fármacos

Os fatores genéticos incluem mutação do gene AIRE, que causa o tipo 1, e certos subtipos do antígeno leucocitário humano (HLA), que são importantes no desenvolvimento dos tipos 2 e 3.

Os gatilhos ambientais incluem infecções virais, fatores dietéticos e outros riscos ainda desconhecidos.

Inibidores do checkpoint imune, que são usados para tratar alguns tipos de câncer e estão associados a doenças endócrinas autoimunes, incluindo hipofisite, doença da tireoide, insuficiência adrenal primária e diabetes melitus tipo 1, são um gatilho.

A reação autoimune subjacente envolve autoanticorpos contra tecidos endócrinos, autoimunidade mediada por células ou ambos, e causa inflamação, infiltração linfocitária e destruição parcial ou completa da glândula. Mais de uma glândula endócrina é envolvida, embora as manifestações clínicas nem sempre sejam simultâneas. Reação autoimune e disfunção associada do sistema imunitário também podem lesar tecidos não endócrinos.

A deficiência poliglandular tipo 1, também conhecida como distrofia ectodérmica-candidíase-poliendocrinopatia autoimune (APECED), geralmente começa na infância. É causada por mutações no gene AIRE e é herdada em um padrão autossômico recessivo. Ele é definido pela presença de ≥ 2 do seguinte:

Candidíase mucocutânea crônica
Hipoparatireoidismo
Insuficiência adrenal ( doença de Addison)

A candidíase costuma ser a manifestação inicial, mais comum em pacientes com < 5 anos. O hipoparatireoidismo ocorre a seguir, geralmente em pacientes com < 10 anos. Por último, a insuficiência adrenal ocorre em pacientes com < 15 anos. Doenças endócrinas e não endócrinas concomitantes continuam a surgir até os pacientes terem cerca de 40 anos de idade.

A deficiência poliglandular tipo 2, também conhecida como síndrome de Schmidt, geralmente ocorre em adultos; a maior incidência é aos 30 anos de idade. É 3 vezes mais frequente em mulheres. Está associada a certos genótipos do antígeno leucocitário humano (HLA) e exibe herança poligênica. Tipicamente manifesta-se com o seguinte:

Insuficiência adrenal
Hipotireoidismo ou hipertireoidismo
Diabetes melito tipo 1 (etiologia autoimune)

Deficiência poliglandular tipo 3

O tipo 3 é a insuficiência glandular que costuma ocorrer em adultos, particularmente nas mulheres de meia-idade Também está associada a certos genótipos HLA e exibe herança poligênica. Caracteriza-se por

Hipotireoidismo
Pelo menos uma das variedades de outras doenças

O tipo 3 não envolve o córtex adrenal.

Sinais e sintomas

O aspecto clínico dos pacientes com síndrome de deficiência poliglandular é a soma das deficiências endócrinas individuais e das doenças não endócrinas associadas; seus sinais e sintomas são discutidos em outros locais deste Manual. As deficiências nem sempre surgem ao mesmo tempo e podem levar anos para se manifestar; nesses casos, não seguem uma sequência em particular.

Medidas das concentrações dos hormônios
Às vezes, títulos de anticorpos

Suspeita clínica de síndrome de deficiência poliglandular com diagnóstico confirmado pela detecção da deficiência hormonal. Outras causas de deficiências endócrinas múltiplas incluem disfunções hipotalâmico-hipofisárias e disfunções endócrinas coincidentes de causas distintas (p. ex., hipoadrenalismo por tuberculose e hipotireoidismo não autoimune no mesmo paciente).

Já a deficiência poliglandular tipo 1 está associada a autoanticorpos contra interferons do tipo 1, e a presença desses anticorpos sugere o diagnóstico, que pode ser confirmado pela análise mutacional do gene AIRE. A detecção dos auto anticorpos do tecido glandular afetado pode ser útil para diferenciar disfunção poliglandular autoimune de outras causas e concentrações elevadas de hormônios tróficos (p. ex., TSH) sugerem que o eixo hipotálamo-hipófise está intacto (embora alguns pacientes com disfunção poliglandular autoimune tipo 2 apresentem insuficiência hipotalâmico-hipofisária).

Como podem se passar décadas antes do aparecimento de todas as manifestações, é prudente fazer acompanhamento por toda a vida; hipoparatireoidismo ou insuficiência adrenal não percebidos podem causar risco de morte.

Os parentes devem estar cientes do diagnóstico e se submeter à triagem quando apropriado. Estudos que acompanharam parentes de pacientes com diabetes tipo 1 à procura de desenvolvimento de autoimunidade encontraram anticorpos associados com o diabetes tipo 1, doença celíaca e/ou doença da tireoide em 21,5% dos indivíduo

1. Husebye ES, Anderson MS, Kampe O: Autoimmune polyendocrine syndromes. New England Journal of Medicine 378:1132–1141, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1713301

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