Aterosclerose é a forma mais comum da arteriosclerose, que é um termo geral para várias doenças que provocam espessamento e perda da elasticidade da parede arterial. Aterosclerose é também a forma mais grave e clinicamente relevante da arteriosclerose porque causa doença coronariana e doença cerebrovascular.
A aterosclerose pode comprometer todas as artérias de médio e grosso calibre, incluindo artérias coronárias, carótidas e cerebrais; aorta e seus ramos; e grandes artérias dos membros. A prevalência da aterosclerose está aumentando rapidamente nos países em desenvolvimento e, como as pessoas em países desenvolvidos vivem por um tempo maior, a incidência também aumentará. Aterosclerose é a principal causa de óbito no mundo todo.
Fisiopatologia
As estrias de gordura são a lesão mais precoce visível na aterosclerose; representam o acúmulo de células espumosas contendo lipídios na camada íntima da artéria.
A placa aterosclerótica é a característica da aterosclerose; é uma evolução da estria gordurosa e tem 3 componentes principais:
- Lipídios
- Células musculares lisas e inflamatórias
- A matriz do tecido conjuntivo que pode conter trombos em vários estágios da organização e depósitos de cálcio
Formação de placas ateroscleróticas
Todos os estágios da aterosclerose , da iniciação e crescimento à complicação da placa , são considerados uma resposta inflamatória à lesão mediada por citocinas específicas. Considera-se que a lesão endotelial desempenha um papel iniciador ou incitador primário.
A aterosclerose afeta preferencialmente certas áreas da árvore arterial. O fluxo sanguíneo turbulento ou não laminar (p. ex., em pontos de ramificação da árvore arterial) conduz à disfunção endotelial e inibe a produção endotelial de óxido nítrico, uma molécula vasodilatadora e anti-inflamatória potente. Esse fluxo sanguíneo também estimula as células endoteliais a produzir moléculas de adesão, as quais recrutam e se ligam às células inflamatórias.
Os fatores de risco de aterosclerose (p. ex., dislipidemia, diabetes, tabagismo e hipertensão), estressores oxidativos (p. ex., radicais superóxidos), angiotensina II, infecção e inflamação sistêmicas também inibem a produção de óxido nítrico e estimulam a produção de moléculas de adesão, citocinas pró-inflamatórias, proteínas quimiotáxicas e vasoconstritores; porém, os mecanismos exatos são desconhecidos.
O resultado final é a ligação ao endotélio de monócitos e células T, a migração dessas células ao espaço subendotelial e iniciação e perpetuação de resposta inflamatória vascular local.
No subendotélio, os monócitos transformam-se em macrófagos. Os lipídios séricos, particularmente a lipoproteína de baixa densidade (LDL) e a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), também se ligam às células endoteliais e são oxidados no subendotélio.
Portanto a captação de lipídios oxidados e a transformação de macrófagos em células espumosas repletas de lipídios resultam nas lesões ateroscleróticas iniciais típicas, denominadas estrias gordurosas. As membranas de eritrócitos degradados que resultam da ruptura de vasa vasorum e da hemorragia dentro da placa podem ser uma fonte adicional de lipídios dentro das placas.
Os macrófagos elaboram citocinas pró-inflamatórias que acarretam a migração de células musculares lisas da média e que, subsequentemente, atraem e estimulam o crescimento de macrófagos. Vários fatores promovem a replicação de células musculares lisas e o aumento da produção de matriz extracelular densa.
O resultado é uma placa fibrosa subendotelial com capa fibrosa, composta por células musculares lisas da íntima, circundadas por tecido conjuntivo e lipídios intra e extracelulares. Um processo semelhante à formação óssea provoca calcificação dentro da placa.
Sugere-se uma ligação entre infecção e aterosclerose para explicar as associações sorológicas entre infecções (p. ex., citomegalovírus) e doença coronariana (DC). Outros mecanismos prováveis compreendem efeitos indiretos de inflamação crônica na corrente sanguínea, anticorpos de reação cruzada e efeitos inflamatórios de patógenos infecciosos na parede arterial.
Estabilidade e ruptura da placa
As placas ateroscleróticas podem ser estáveis ou instáveis.
Placas estáveis regridem, permanecem estáticas ou crescem lentamente ao longo de décadas até que provoquem estenose ou oclusão.
Placas instáveis são vulneráveis à erosão, fissura ou ruptura espontâneas, acarretando trombose, oclusão e infarto agudo muito antes de provocarem estenose hemodinamicamente significativa. A maioria dos eventos clínicos resulta de placas instáveis, os quais não parecem graves na angiografia e, por isso, a estabilização da placa pode ser uma maneira de reduzir morbidade e mortalidade.
A rigidez da capa fibrosa e sua resistência à ruptura dependem do equilíbrio relativo de deposição e degradação de colágeno. A ruptura da placa envolve a secreção de metaloproteinases, catepsinas e colagenases por macrófagos ativados na placa.
Essas enzimas digerem a capa fibrosa, especialmente nos membros, causando adelgaçamento da capa e, finalmente, a ruptura. As células T da placa contribuem com a secreção de citocinas. As citocinas inibem síntese e deposição de colágeno pelas células musculares lisas, o que normalmente reforça a placa.
Depois que a placa se rompe, o teor da placa é exposto ao sangue circulante, desencadeando trombose; macrófagos também estimulam trombose porque contêm fator tecidual, que promove a geração de trombina in vivo.
Pode ocorrer uma das 5 evoluções:
- O trombo resultante pode organizar-se e ser incorporado dentro da placa, modificando seu formato e deflagrando o crescimento rápido.
- O trombo pode ocluir rapidamente o lúmen vascular e precipitar um evento isquêmico agudo.
- O trombo pode provocar embolia.
- A placa pode ser preenchida por sangue, acarretando expansão e oclusão imediata da artéria.
- Os conteúdos da placa (em vez de trombos) podem provocar embolia, ocluindo o vaso a jusante.
A estabilidade da placa depende de múltiplos fatores, envolvendo composição (proporção relativa de lipídios, células inflamatórias, células musculares lisas, tecido conjuntivo e trombo), estresse de parede (fadiga da capa), tamanho e localização do núcleo e configuração da placa em relação ao fluxo sanguíneo. Por contribuir para o crescimento rápido e para a deposição de lipídios, a hemorragia dentro da placa pode desempenhar um papel importante na transformação de placas estáveis em instáveis.
Em geral, as placas instáveis da artéria coronária têm alto conteúdo de macrófagos, um núcleo lipídico espesso e uma capa fibrosa fina; elas estreitam o lúmen do vasos para < 50% e tendem a se romper de forma imprevisível.
As placas instáveis das artérias carótidas têm a mesma composição, mas classicamente acarretam problemas por estenose e oclusão graves ou deposição de trombos, que se embolizam em vez de romper. Placas de baixo risco têm uma capa mais espessa e contêm menos lipídios; elas freqüentemente estreitam o lúmen do vaso em > 50% e podem produzir angina estável previsível induzida por exercício.
As consequências clínicas da ruptura da placa dependem não somente de sua anatomia, mas também do equilíbrio relativo da atividade pró-coagulante e anticoagulante do sangue e da vulnerabilidade do miocárdio a arritmias.
Fatores de risco
Existem vários fatores de risco de aterosclerose. Certos fatores tendem a se agrupar como uma síndrome metabólica, a qual tem se tornado progressivamente prevalente.
Essa síndrome se caracteriza por obesidade abdominal, dislipidemia aterogênica, hipertensão, resistência à insulina e estados pró-trombótico e pró-inflamatório em pacientes sedentários. A resistência à insulina não é sinônimo de síndrome metabólica, mas pode ser a chave de sua etiologia.
Dislipidemia (elevação do colesterol total, de LDL ou nível baixo de HDL), hipertensão e diabetes promovem a aterosclerose por ampliação ou intensificação da disfunção endotelial e vias inflamatórias no endotélio vascular.
Na dislipidemia ocorre aumento de captação e oxidação subendoteliais de LDL e, por sua vez, os lipídios oxidados estimulam a produção de moléculas de adesão e citocinas inflamatórias, além da possibilidade de serem antigênicos, incitando a resposta imunomediada por células T e a inflamação na parede arterial.
Embora se acreditasse anteriormente que a HDL protegesse contra a aterosclerose por meio do transporte reverso de colesterol e pelo transporte de enzimas antioxidantes, que podem degradar e neutralizar os lipídios oxidados, evidências recentes provenientes de ensaios randomizados e da genética sugerem um papel muito menos importante para a HDL na aterogênese. O papel da hipertrigliceridemia na aterogênese é complexo, apesar de poder ter um pequeno efeito independente .
A hipertensão pode acarretar inflamação vascular via mecanismos mediados por angiotensina II. A angiotensina II estimula células endoteliais, células musculares lisas vasculares e macrófagos a produzir mediadores pró-aterogênicos, incluindo citocinas pró-inflamatórias, ânions superóxidos, fatores pró-trombóticos, fatores de crescimento e receptores de LDL oxidados semelhantes à lecitina.
O diabetes conduz à formação de produtos finais de glicação avançada, o que aumenta a produção de citocinas pró-inflamatórias pelas células endoteliais. O estresse oxidativo e os radicais reativos de oxigênio, gerados por diabetes, lesam diretamente o endotélio e promovem a aterogênese.
O cigarro contém nicotina e outros produtos químicos que são tóxicos ao endotélio vascular. O tabagismo, incluindo o tabagismo passivo, aumenta a reatividade plaquetária (possivelmente promovendo trombose plaquetária), níveis plasmáticos de fibrinogênio e hematócrito (aumentando a viscosidade sanguínea).
O tabagismo aumenta a LDL e diminui a HDL, além de promover vasoconstrição, que é especialmente prejudicial às artérias já obstruídas por aterosclerose. A HDL aumenta cerca de 6 a 8 mg/dL (0,16 a 0,21 mmol/L) em 1 mês de interrupção do tabagismo.
Lipoproteína (a) [Lp(a)] é pró-aterogênica e é um fator de risco independente para doença cardiovascular, como infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e estenose da valva aórtica .
Tem uma estrutura semelhante à LDL, mas também possui um componente hidrofílico da apolipoproteína (a) que é covalentemente ligado a uma apolipoproteína B100 hidrofóbica . Níveis de Lp(a) são geneticamente determinados e permanecem razoavelmente estáveis ao longo da vida. Consideram-se os níveis de Lp(a) acima de 50 mg/dL patogênicos.
Apolipoproteína (B) (apoB) é uma partícula com duas isoformas: apoB-100, que é sintetizada no fígado, e apoB-46, que é sintetizada no intestino. ApoB-100 é capaz de se ligar ao receptor de LDL e é responsável pelo transporte de colesterol. Também é responsável pelo transporte de fosfolipídios oxidados e tem propriedades pró-inflamatórias. Presume-se que a partícula de apoB dentro da parede arterial seja o evento inicial para o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas.
O nível elevado de LDL densa e pequena, característico de diabetes, é altamente aterogênico. Os mecanismos podem incluir aumento da suscetibilidade à oxidação e ligação inespecífica ao endotélio.
O nível elevado de proteína C reativa não prediz confiavelmente a extensão da aterosclerose, mas pode predizer a probabilidade de eventos isquêmicos.
Na ausência de outras doenças inflamatórias, níveis elevados podem indicar aumento do risco de ruptura da placa aterosclerótica, ulceração ou trombose em curso ou maior atividade de linfócitos e macrófagos. A proteína C reativa por si só não parece desempenhar um papel direto na aterogênese.
Doença renal crônica promove o desenvolvimento da aterosclerose por meio de várias vias, incluindo a piora da hipertensão e da resistência à insulina, diminuição dos níveis de apolipoproteína A-I e aumento de lipoproteína (a), homocisteína, fibrinogênio e níveis de proteína C reativa.
Transplante de coração costuma ser seguido de aterosclerose coronariana acelerada, que provavelmente está relacionada com lesão endotelial imunologicamente mediada. A aterosclerose coronária acelerada também é observada após radioterapia torácica e provavelmente é resultado de lesão endotelial induzida por radiação.
Os estados trombogênicos aumentam a probabilidade de aterotrombose.
Associaram-se firmemente muitas variantes genéticas comuns e raras com aterosclerose e eventos cardiovasculares. Embora cada variante tenha um efeito pequeno individualmente, os classificações de risco genético que somam o número total de variantes de risco mostraram estar fortemente associados à aterosclerose mais avançada, bem como eventos cardiovasculares primários e recorrentes
Pacientes com hiper-homocisteinemia (p. ex., devido à deficiência de folato ou defeito metabólico genético) têm maior risco de aterosclerose. No entanto, por causa dos resultados de ensaios randomizados das terapias de redução de homocisteína que não mostram uma diminuição na doença aterosclerótica, bem como evidências de ensaios de randomização mendeliana, não se acredita mais que a própria hiper-homocisteinemia cause aterosclerose. A razão para a associação entre níveis elevados de homocisteína e aterosclerose não está clara.
Doença vascular documentada
A presença de doença aterosclerótica em um território vascular aumenta a probabilidade de doença em outros territórios vasculares. Pacientes com doença vascular aterosclerótica não coronariana têm taxas de evento cardíaco comparáveis àquelas dos pacientes com DC conhecida, e são considerados como tendo risco de DC equivalente e devem ser tratados agressivamente.
Tratamento
- Mudanças no estilo de vida (dieta, interrupção do tabagismo, atividade física)
- Tratamento medicamentoso de fatores de risco diagnosticados
- Antiplaquetários
- Estatinas, possivelmente inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), betabloqueadores
Portanto o tratamento envolve a modificação agressiva de fatores de risco de progressão lenta e indução de regressão de placas existentes. Não mais se recomenda a redução do colesterol LDL abaixo de certo alvo, e atualmente a abordagem “quanto mais baixo, melhor” é a preferida.
As modificações do estilo de vida envolvem dieta, interrupção do tabagismo e atividade física regular. Com frequência, é necessária a utilização de fármacos para dislipidemia, hipertensão e diabetes.
Tais fármacos e as modificações do estilo de vida melhoram direta ou indiretamente a função endotelial, reduzem a inflamação e melhoram a evolução clínica.
Estatinas podem reduzir a morbidade e mortalidade relacionadas com a aterosclerose mesmo com níveis de colesterol normais ou discretamente aumentados. Antiplaquetários auxiliam todos os pacientes com aterosclerose. Pacientes com doença coronariana podem se beneficiar dos inibidores da ECA e betabloqueadores.
Dieta
Várias mudanças são benéficas:
- Menos gordura saturada
- Excluir gordura trans
- Menos carboidratos refinados
- Mais frutas e verduras
- Mais fibras
- Ingestão moderada (se for utilizar) de álcool
Diminuições substanciais na gordura saturada e carboidratos refinados e processados e aumento de carboidratos com fibras (p. ex., frutas, legumes) são recomendados. Essas modificações dietéticas constituem pré-requisito para o controle de lipídios e redução do peso e são essenciais para todos os pacientes. Deve-se limitar a ingestão de calorias para a manutenção do peso dentro de limites normais.
Pequenas reduções na ingestão de gordura não parecem diminuir ou estabilizar a aterosclerose. Alterações efetivas requerem a limitação da ingestão de gordura para 20 g/dia, consistindo em 6 a 10 g de gordura poli-insaturada, com ácidos graxos ômega-6 (ácido linoleico) e ômega-3 (ácido eicosapentaenoico e ácido docosaexaenoico) em proporções iguais, gordura saturada ≤ 2 g e o restante de gordura monoinsaturada. Ácidos graxos trans devem ser evitados, pois são altamente aterogênicos.
O aumento dos carboidratos para compensar a diminuição das gorduras saturadas da dieta eleva os níveis de triglicerídios plasmáticos e reduz os níveis de HDL. Assim, qualquer deficiência calórica deve ser compensada com proteínas e gorduras insaturadas, em vez de carboidratos.
A ingestão excessiva de gordura e açúcar refinado deve ser evitada, especialmente em pessoas com risco de diabetes, embora a ingestão de açúcar não esteja diretamente relacionada ao risco cardiovascular. Em contrapartida, deve-se incentivar o consumo de carboidratos complexos (p. ex., verduras e grãos integrais).
Frutas e verduras (5 porções diárias) parecem diminuir o risco de aterosclerose coronariana; porém, não está esclarecido se esse efeito é decorrente de substâncias químicas vegetais ou da diminuição proporcional da ingestão de gordura saturada e do aumento da ingestão de fibras e vitaminas. Substâncias fitoquímicas chamadas flavonoide (existentes em uvas vermelhas e roxas, vinho tinto, chás pretos e cervejas escuras) parecem ser especialmente protetoras; as concentrações elevadas em vinhos tintos podem ajudar a explicar por que a incidência de aterosclerose coronariana na França é relativamente baixa, embora os franceses fumem mais e consumam mais gordura do que os americanos. No entanto, não existem dados clínicos que indiquem que a ingestão de alimentos com teor elevado de flavonoides ou a utilização de suplementos em vez de alimentos sejam capazes de prevenir a aterosclerose.
O aumento da ingestão de fibras diminui o colesterol total e pode ter efeito benéfico nos níveis de glicose e insulina. Recomenda-se a ingestão diária de pelo menos 5 a 10 g de fibras solúveis (p. ex., farelo de cereais, produtos de soja e psílio), uma vez que essa quantidade diminui a LDL em aproximadamente 5%.
A fibra insolúvel (p. ex., celulose e lignina) parece não afetar o colesterol, mas pode conferir benefícios salutares adicionais (p. ex., redução do risco de câncer de cólon, possivelmente pela estimulação do trânsito intestinal ou pela redução do tempo de contato de carcinógenos dietéticos). Entretanto, o excesso de fibras interfere na absorção de certos minerais e vitaminas. Em geral, os alimentos com altos teores de substâncias químicas vegetais e vitaminas também são ricos em fibras.
O álcool aumenta a HDL e tem propriedades antitrombóticas, antioxidantes e anti-inflamatórias pouco definidas. Esses efeitos parecem ser os mesmos para vinho, cerveja e bebidas destiladas, e ocorrem em níveis moderados de consumo; cerca de 30 mL de álcool (30 mL em aproximadamente 2 doses médias de bebidas alcoólicas típicas) 5 a 6 vezes por semana protegem contra aterosclerose.
Entretanto, em doses mais elevadas, o álcool pode acarretar problemas de saúde significativos. Assim, a relação entre álcool e taxa total de mortalidade tem configuração em forma de J; a taxa de mortalidade é mais baixa para homens que consomem < 14 drinques/semana e para mulheres que consomem < 9 drinques/semana. Pessoas que ingerem quantidades maiores de álcool devem reduzir o consumo. Mas os médicos não costumam recomendar que abstêmios comecem a consumir álcool com base em qualquer efeito protetor aparente.
Existem poucas evidências de que a suplementação dietética com vitaminas, substâncias químicas vegetais e elementos minerais reduzam o risco de aterosclerose. A única exceção é suplementos de óleo de peixe.
Apesar de fármacos e dietas alternativas estarem se tornando mais populares, e alguns podem até ter efeito discreto na pressão arterial e colesterol, não há provas de que estes tratamentos são seguros ou efetivos e estes podem, inclusive, ter interação negativa com fármacos de eficácia já comprovada.
Os níveis da coenzima Q10, que é necessária para o funcionamento básico das células, tendem a aumentar com a idade e podem ser baixos em pacientes com certas doenças cardíacas e outras doenças crônicas; portanto, a suplementação da coenzima Q10 é usada ou recomendada, mas seu benefício terapêutico continua controverso.
Atividade física
Atividade física regular (p. ex., 30 a 45 minutos de caminhada, corrida, natação ou ciclismo 3 a 5 vezes por semana) reduz a incidência de alguns fatores de risco (hipertensão, dislipidemia e diabetes), doença coronariana (p. ex., infarto do miocárdio) e óbito atribuível à aterosclerose em pacientes com ou sem eventos isquêmicos anteriores.
Não está esclarecido se a associação é casual ou simplesmente indica que pessoas mais saudáveis têm maior probabilidade de realizar esforços regularmente.
Também não estão definidos intensidade, frequência e tipo de esforço mais adequados, mas a maioria das evidências sugere uma relação inversa linear entre atividade física aeróbica e risco. A caminhada regular aumenta a distância que os portadores de doença vascular periférica conseguem andar sem dor.
Um programa de exercícios que envolva atividade aeróbica tem papel definido na prevenção da aterosclerose e no favorecimento da perda ponderal. Antes de ingressar em um novo programa de esforço, idosos e indivíduos com fatores de risco de aterosclerose ou portadores de eventos isquêmicos recentes devem ser avaliados por um médico. A avaliação é feita por meio de anamnese, exame físico e avaliação do controle de fatores de risco.
Tratamento com fármacos
Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA), ezetimiba, têm propriedades anti-inflamatórias que reduzem o risco de aterosclerose independentemente dos seus efeitos na pressão arterial, nos níveis de lipídios e na glicemia.
O inibidor do fator Xa, rivaroxabana, também diminui o risco de eventos cardiovasculares, embora o mecanismo desse efeito seja desconhecido.
Os inibidores da ECA e os bloqueadores do receptor da angiotensina II inibem os efeitos da angiotensina na disfunção endotelial e no processo inflamatório.
Ezetimiba também reduz o colesterol LDL bloqueando a captação de colesterol do intestino delgado por meio da inibição da proteína 1 semelhante a Niemann-Pick C1. A ezetimiba acrescentada ao tratamento convencional com estatinas, demonstrou reduzir os eventos cardiovasculares em pacientes com história de eventos cardiovasculares e LDL > 70 mg/dL (1,8 mmol/L).
Os inibidores de PCSK9 anticorpos monoclonais que impedem que a PCSK9 se ligue aos receptores de LDL, levando ao aumento da reciclagem desses receptores para a membrana plasmática e resultando em maior depuração do colesterol LDL no plasma para o fígado.
O colesterol LDL é reduzido em 40 a 70%. Ensaios clínicos a longo prazo mostraram redução da aterosclerose e de eventos cardiovasculares. Esses fármacos são mais úteis em pacientes com hipercolesterolemia familiar, pacientes com eventos cardiovasculares prévios cuja LDL não está no nível ideal apesar de terapia medicamentosa máxima com estatinas e pacientes que exigem redução lipídica, mas têm evidência objetiva documentada de intolerância a estatinas.
O inibidor do fator Xa, rivaroxabana, na dose de 2,5 mg VO duas vezes ao dia diminui o risco de eventos cardiovasculares (morte de origem cardiovascular, acidente vascular encefálico ou infarto agudo do miocárdio) nos pacientes com doença vascular aterosclerótica estável quando acrescentado a 100 mg/dia de ácido acetilsalicílico. O risco de sangramento importante foi mais alto nos pacientes em uso de rivaroxabana e ácido acetilsalicílico do que nos pacientes em uso de ácido acetilsalicílico isoladamente (2).
As tiazolidinedionas podem controlar a expressão de genes pró-inflamatórios, embora estudos sugiram que elas aumentem o risco de eventos coronários.
O ácido fólico, 0,8 mg VO duas vezes ao dia era utilizando anteriormente para tratar e prevenir hiper-homocisteinemia; mas não parece reduzir o risco de evento coronariano agudo. As vitaminas B6 e B12 também reduzem os níveis de homocisteína, mas dados atuais não justificam seu uso isolado ou em conjunto com folato.
Referências sobre o tratamento
1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al: 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol63:2899–2934, 2014.
2. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al: Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. New Engl J Med 377:1319–1330, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1709118
Traduzido por Momento Saúde
