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Sinais e sintomas da leucemia mieloide aguda

Os sintomas da leucemia mieloide aguda podem se manifestar apenas por alguns dias ou semanas antes do diagnóstico.

Mas os sintomas iniciais mais comuns são decorrentes da hematopoiese alterada, com consequente:

  • Anemia
  • Trombocitopenia
  • Granulocitopenia

A anemia pode se manifestar com fadiga, fraqueza, palidez, mal-estar, dispneia ao esforço, taquicardia e dor no peito por esforço.

trombocitopenia pode causar sangramento de mucosas, hematomas que ocorrem com facilidade, petéquias/púrpura, epistaxe, gengivas com sangramento e sangramento menstrual intenso. Hematúria e sangramento gastrintestinal não são comuns. Os pacientes podem apresentar hemorragia espontânea, incluindo hematomas intracranianos ou intra-abdominais.

Já a Granulocitopenia (neutropenia) pode levar a alto risco de infecções, incluindo aquelas de etiologia bacteriana, fúngica e viral. Os pacientes podem apresentar febre e infecção grave e/ou recorrente. Em geral, a causa da febre não é encontrada, embora a granulocitopenia possa ocasionar infecção bacteriana rapidamente progressiva e potencialmente fatal.

Leucemia cutânea (localizada)

Leucemia cutânea (localizada)

© SPRINGER SCIENCE+BUSINESS MEDIA

A leucemia cutânea pode ter várias aparências, incluindo pápulas ou nódulos e placas, e pode ser eritematosa, marrom, hemorrágica ou violácea/azul acinzentada.

Leucemia cutânea (disseminada)

Leucemia cutânea (disseminada)

© SPRINGER SCIENCE+BUSINESS MEDIA

Portanto a infiltração de células leucêmicas de outros sistemas de órgãos tende a ser menos comum e grave na leucemia mieloide aguda do que na leucemia linfoblástica aguda, entretanto:

  • A infiltração pode aumentar o tamanho do fígado, baço e linfonodos.
  • A infiltração periosteal e da medula óssea pode causar dores ósseas e nas articulações.
  • A infiltração meníngea pode resultar em paralisia de nervos cranianos, cefaleia, sintomas visuais ou auditivos, estado mental alterado e ataque isquêmico transitório/acidente vascular encefálico.

Diagnóstico da leucemia mieloide aguda

  • Hemograma completo e esfregaço sanguíneo periférico
  • Exame da medula óssea
  • Estudos histoquímicos, citogenética, imunofenótipagem e estudos de biologia molecular

Mas Realiza-se o diagnóstico de leucemia mieloide aguda quando as células blásticas mieloides são ≥ 20% das células nucleadas da medula óssea ou ≥ 20% das células não-eritroides quando o componente eritroide é > 50% ou em qualquer porcentagem de blastos na presença de anomalias citogenéticas recorrentes [t (8; 21), t (15; 17), inv (16) ou t (16; 16)]. Pode-se fazer o diagnóstico pelos mesmos critérios usando sangue periférico.

Blastócitos no sangue periférico

Blastócitos no sangue periférico

COM A PERMISSÃO DO EDITOR. DE CHANG K, FORMAN S. EM ATLAS OF CLINICAL HEMATOLOGY EDITADO POR JO ARMITAGE. PHILADELPHIA, CURRENT MEDICINE, 2004.

Hemograma e esfregaço periférico são os primeiros exames efetuados; pancitopenia e blastos periféricos sugerem leucemia aguda. Blastócitos no esfregaço periférico podem chegar a 90% da contagem de leucócitos.

anemia aplásica, as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, e as deficiências de vitamina B12 e folato devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da pancitopenia grave. Reações leucemoides [leucocitose granulocítica acentuada (i. e., leucócitos > 50.000 células/mcL < 50 × 109/L produzida pela medula óssea normal] a doenças infecciosas nunca se manifestam com contagem altas de blastos.

Portanto realiza-se rotineiramente exame da medula óssea (broncoaspiração e biópsia por agulha). Os blastócitos na medula óssea estão classicamente entre 25 e 95%.

Os estudos histoquímicos, citogenéticos, de imunofenotipagem e de biologia molecular ajudam a distinguir os blastos de leucemia linfoblástica aguda daqueles da leucemia mieloide aguda ou outros processos da doença. Exames histoquímicos incluem coloração para mieloperoxidase, que é positiva em células de origem mieloide. A cristalização dos grânulos ricos em mieloperoxidase leva à formação de bastonetes de Auer (inclusões azuropílicas lineares no citoplasma dos blastócitos), que são patognômicos para a leucemia mieloide aguda.

Prognóstico da leucemia mieloide aguda (LMA)

As taxas de indução de remissão estão na faixa de 50 a 85%. A sobrevida livre da doença a longo prazo é geralmente cerca de 20 a 40%, mas é 40 a 50% em pacientes mais jovens tratados com quimioterapia intensiva ou transplante de células-tronco.

Os fatores prognósticos ajudam a determinar o protocolo e a intensidade do tratamento; geralmente administram-se a pacientes com fortes características prognósticas negativas as formas mais intensivas da terapia seguida por transplante de células-tronco alogênicas. Nesses pacientes, acredita-se que os potenciais benefícios da terapia intensa justifiquem a maior toxicidade do tratamento.

cariótipo das células leucêmicas é o indicador mais forte do desfecho clínico. Com base nos rearranjos cromossômicos específicos, três grupos clínicos foram identificados: favorável, intermediário e ruim .

Já as anomalias genéticas moleculares também são importantes para refinar o prognóstico e a terapia na leucemia mieloide aguda. Há muitas mutações diferentes; elas são categorizadas em grupos com base nos seus efeitos sobre o prognóstico e tratamento. Pacientes com leucemia mieloide aguda com média de 5 mutações genéticas recorrentes. Pacientes com mutações NPM1, que codifica para a proteína nucleofosmina ou CEBPA têm prognóstico mais favorável. Mutações FLT3, por outro lado, têm pior prognóstico (inclusive pacientes que, do contrário, têm uma mutação NPM1 favorável).

Outros fatores que sugerem um prognóstico pior incluem uma fase mielodisplásica anterior, leucemia mieloide aguda relacionada à terapia e alta contagem de leucócitos. Os fatores prognósticos adversos específicos do paciente incluem ≥ 65 anos, status de desempenho ruim e comorbidades. Os pacientes idosos têm maior probabilidade de apresentar anomalias citogenéticas de alto risco, leucemia mieloide aguda secundária e leucemia mieloide aguda resistente a múltiplos fármacos.

Define-se doença residual mínima como tendo < 0,1 a 0,01% (de acordo com o teste utilizado) de células leucêmicas na medula óssea. Na leucemia mieloide aguda, pode-se avaliar a doença residual mínima pela detecção por citometria de fluxo multiparâmetro do imunofenótipo associado à leucemia ou por reação em cadeia da polimerase (PCR) específica à mutação. Essas ferramentas são precisas para o prognóstico, mas ainda não estão prontas para uso na prática clínica.

Tratamento da leucemia mieloide aguda

  • Para pacientes clinicamente compatíveis: quimioterapia (indução e consolidação) com ou sem transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
  • Para pacientes clinicamente frágeis: terapias menos intensivas
  • Para todos: cuidados de suporte

O tratamento da leucemia mieloide aguda depende da doença clínica geral do paciente. Pacientes clinicamente compatíveis tendem a ser mais jovens e apresentam anomalias citogenéticas de menor risco, melhor status funcional e menos comorbidades do que pacientes clinicamente frágeis.

Como o tratamento da leucemia mieloide aguda é complexo e está evoluindo, é melhor fazê-lo no centro mais especializado disponível, particularmente durante as fases críticas (p. ex., indução da remissão); ensaios clínicos são a primeira escolha quando disponíveis.

Pacientes clinicamente compatíveis com leucemia mieloide aguda

Em pacientes clinicamente compatíveis, o tratamento inicial é quimioterapia de indução para tentar alcançar a remissão completa. Os pacientes em remissão são submetidos à terapia de consolidação que pode incluir transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.

Define-se remissão completa como < 5% de blastócitos na medula óssea, contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mcL (> 1 × 109/L), contagem de plaquetas > 100.000/mcL (> 100 × 109/L), e não necessidade de transfusão de sangue.

regime básico de indução (conhecido como 7+3) inclui citarabina por infusão intravenosa contínua ou altas doses por 7 dias, e daunorrubicina ou idarrubicina administrada IV por 3 dias durante esse período de tempo. O tratamento geralmente resulta em mielossupressão significativa, com infecção ou sangramento. Há um período de latência significativo antes da recuperação da medula. Durante esse período de tempo, o tratamento preventivo meticuloso e cuidados de suporte são cruciais.

As taxas de remissão completa com 7+3 são de cerca de 70 a 85% (genética favorável), 60 a 75% (genética intermediária) e 25 a 40% (genética adversa); as taxas de remissão completa também dependem do paciente em si e de outros fatores de risco da doença (p. ex., leucemia mieloide aguda secundária versus de novo). Contudo, a maioria dos pacientes que alcançam uma RC com 7+3 (ou outro regime de indução convencional) acaba por recidivar.

Em geral, recomenda-se reindução para pacientes com leucemia residual no dia 14, embora não existam evidências de alta qualidade de que isso melhore o desfecho. Define-se leucemia residual de maneira variável como blastos na medula óssea > 10% com celularidade da medula óssea > 20%. Os vários regimes de reindução recomendados incluem diferentes dosagens de citarabina. Alguns incluem antraciclinas com ou sem um terceiro agente.

Pode-se usar vários fármacos com ou em vez da quimioterapia 7+3 tradicional. O acréscimo de midostaurina, um inibidor da quinase, à quimioterapia parece prolongar a sobrevida em certos pacientes (p. ex., adultos < 60 com leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada e mutação no FLT3 — 1). O gentuzumabe ozogamicina (um conjugado de fármaco-anticorpo direcionado ao CD33) pode ser combinado com quimioterapia em pacientes com leucemia mieloide aguda positiva para CD33 recém-diagnosticada. Às vezes, também usa-se gemtuzumabe ozogamicina como monoterapia para indução e consolidação.

Uma fase de consolidação segue a remissão em muitos regimes. Pode-se fazer isso com os mesmos fármacos utilizados para indução ou outros fármacos. Regimes de altas doses de citarabina podem prolongar a duração da remissão, em particular quando administrados para consolidação em pacientes com < 60 anos de idade. Para pacientes com leucemia mieloide aguda citogenética não leucemia promielocítica aguda favorável na primeira remissão completa, considera-se a consolidação com citarabina em altas doses a terapia padrão pós-indução.

Uma combinação lipossômica de daunorrubicina e citarabina está disponível para o tratamento de adultos com leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada relacionada à terapia (t-LMA) ou LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia (LMA-CRM). Essa combinação mostrou ser superior na taxa geral de sobrevida em comparação ao tratamento padrão com citarabina mais daunorrubicina (regime 7+3) em pacientes com 60 a 75 anos de idade com t-LMA ou LMA-MRC recém-diagnosticada.

Transplante de Células Tronco

Ele é  feito durante a primeira remissão completa geralmente pode melhorar o desfecho em pacientes com citogenética de risco intermediário ou adverso. Em geral, são necessárias 6 a 12 semanas para se preparar para o transplante de células-tronco. As recomendações são prosseguir com a quimioterapia de consolidação convencional com citarabina em altas doses enquanto se aguarda o transplante de células-tronco definitivo. As doenças que podem tornar os pacientes inelegíveis para o transplante alogênico de células-tronco incluem o baixo status geral de desempenho e comprometimento moderado a grave da função pulmonar, hepática, renal ou cardíaca.

Na leucemia promielocítica aguda e em alguns outros casos de leucemia mieloide aguda, pode haver coagulação intravascular disseminada (CID) quando a leucemia é diagnóstica e pode piorar à medida que a lise da célula leucêmica libera substâncias químicas pró-coagulantes.

Pacientes clinicamente frágeis com leucemia mieloide aguda

Em pacientes idosos e clinicamente frágeis, a terapia inicial é tipicamente menos intensiva.

Como a idade média para o diagnóstico da leucemia mieloide aguda é 68 anos, considera-se a maioria dos pacientes recém-diagnosticados idosa. Pacientes idosos são mais propensos a ter comorbidades que limitam suas opções terapêuticas. Pacientes idosos também têm probabilidade muito maior de apresentar anomalias citogenéticas de alto risco (p. ex., cariótipo complexo, monossomia 7), leucemia mieloide aguda secundária decorrente de síndrome mielodisplásica ou neoplasmas mieloproliferativos, ou leucemia mieloide aguda com resistência a múltiplos fármacos.

Embora a quimioterapia intensiva seja tipicamente negada a pacientes idosos com base unicamente na idade, ela melhora a taxa de remissão completa e a sobrevida geral em pacientes < 80 anos, particularmente aqueles com cariótipos de risco favorável. Alcançar a remissão completa também melhora a qualidade de vida, reduzindo hospitalizações, infecções e a necessidade de transfusões.

Fonte: Por Ashkan Emadi, MD, PhD, University of Maryland;
Jennie York Law, MD, University of Maryland, School of Medicine traduzido por Momento Saúde

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